Oncologia di precisione, la 'mappa genetica' del tumore del singolo paziente aiuta le cure

Tracciando l’identikit genetico delle cellule tumorali di pazienti con tumori solidi, i ricercatori della Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS hanno individuato la presenza, nel 10% dei pazienti esaminati, di alterazioni genetiche che predispongono al tumore e che si trovano anche nelle cellule sane del paziente; queste alterazioni contribuiscono alla comparsa di neoplasie e possono essere presenti anche nei familiari dei pazienti.

È il risultato di un lavoro condotto nell’ambito del Programma FPG500, fortemente voluto dal professor Giovanni Scambia, già Direttore Scientifico della Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS, e attivo dal 2022 presso il Gemelli, condotto dalle ricercatrici Simona Duranti, Arianna Panfili e Camilla Nero e coordinato dal professor Maurizio Genuardi, Ordinario di Genetica Medica, Università Cattolica del Sacro Cuore e Direttore dell’Unità Operativa Complessa di Genetica Medica della Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS. Questo tipo di analisi genomica ha consentito di individuare diversi pazienti portatori di una sindrome ereditaria di predisposizione al cancro, un terzo dei quali probabilmente non sarebbe stato riconosciuto con il percorso diagnostico standard. Il lavoro è stato appena pubblicato sulla rivista Genome Medicine.

Nello studio è stata eseguita la profilazione genomica di alcuni tipi di tumori mediante sequenziamento con tecniche di nuova generazione (NGS) di oltre 500 geni. Oltre al riscontro di varianti genetiche acquisite nel corso della vita che favoriscono lo sviluppo della malattia tumorale, utili ad orientare la scelta terapeutica più efficace, è stato quindi possibile identificare alterazioni di sospetta natura costituzionale, ovvero presenti dalla nascita in tutte le cellule normali del paziente a carico di geni chiave per lo sviluppo di tumori. Le alterazioni genetiche costituzionali erano presenti in un paziente su 10. Si può dunque dire che in un paziente su 10 è stata individuata una condizione di predisposizione a tumori su base genetica. In particolare, nei primi due anni del programma (gennaio 2022 - dicembre 2023) sono stati analizzati circa 2700 campioni di pazienti con tumori solidi, in maggioranza tumori ginecologici (endometrio e ovaio). Grazie al lavoro multidisciplinare integrato di più specialisti, tra cui biologi molecolari, bioinformatici, oncologi, genetisti e care manager molecolari, il 16% dei pazienti sottoposti a profilazione tumorale è stato indirizzato a valutazione specialistica presso l’ambulatorio di Genetica Medica. L’adesione alla visita genetica tra le persone invitate è stato dell’80%.

Background

La profilazione genomica tumorale estesa è raccomandata per l'identificazione di mutazioni suscettibili di intervento terapeutico ("actionable") in un sottogruppo di pazienti oncologici. In Italia il Servizio Sanitario Nazionale rimborsa test su pochi geni, legati a specifici farmaci e tumori, ad esempio nel tumore del polmone, dell'ovaio o del colon. I nuovi LEA, in vigore dal 30 ottobre 2026, ampliano i test molecolari rimborsati, ma si tratta di pannelli mirati a un singolo tumore. «Un esame su oltre 500 geni non fa parte della pratica clinica ordinaria – spiegano le dottoresse Duranti e Panfili: al Gemelli è offerto nell'ambito del programma FPG500, che è insieme diagnostico e di ricerca».

Alcune varianti rilevate mediante questo esame possono essere di natura costituzionale. Lo scopo di questo studio è stato valutare la frequenza di varianti costituzionali del DNA di significato patogenetico, ovvero causa di predisposizione a tumori, secondo le raccomandazioni della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO).

Lo studio

Lo studio che ha arruolato 2674 pazienti con tumori solidi per i quali era stata richiesta una valutazione molecolare. Mediante test genetico germinale sono state rilevate varianti genetiche che predispongono al tumore presenti sin dalla nascita (costituzionali) in circa il 10% dei pazienti. Una quota significativa di tali varianti costituzionali, il 16%, era non sarebbe stata individuata applicando le attuali linee guida, perché ricadevano in geni non collegabili al tipo di tumore in cui erano presenti s. Inoltre, il 20% di queste varianti riguarda geni a rischio moderato, che le attuali linee guida di accesso ai test non prevedono di indagare sistematicamente. Ciò significa che circa un terzo dei portatori di una sindrome ereditaria che predispone al tumore sarebbe probabilmente sfuggito al percorso diagnostico standard. «L’identificazione di tali alterazioni genetiche rappresenta un contributo concreto alla medicina di precisione e alla prevenzione di precisione, agendo su più livelli della gestione del paziente oncologico», spiega il professor Genuardi: può orientare la scelta terapeutica, permette di programmare la sorveglianza di eventuali ulteriori organi a rischio e le eventuali strategie di riduzione del rischio oncologico attraverso chirurgia profilattica o terapia medica mirata (ad esempio l'aspirina nella sindrome di Lynch). Non meno importante, consente di attivare test a cascata per i familiari a rischio, per verificare se hanno ereditato o meno la predisposizione presente in famiglia. Coloro che risultano essere ad alto rischio possono così accedere a percorsi personalizzati di prevenzione, sorveglianza o di riduzione del rischio ancora prima che un eventuale tumore si manifesti, conclude il team di lavoro.

Prossimi passi dello studio

«Nei prossimi mesi cercheremo, tra i pazienti già profilati, altre alterazioni ereditarie in geni diversi da quelli analizzati finora – spiegano le ricercatrici -. Vogliamo inoltre misurare l’impatto concreto di queste scoperte: quanti pazienti hanno poi aderito ai programmi di sorveglianza e di riduzione del rischio, quanti familiari a rischio hanno eseguito il test genetico, quanti di loro sono risultati portatori e quanti hanno a loro volta intrapreso un percorso di prevenzione. L’obiettivo è rafforzare ulteriormente la medicina di precisione, che è una delle missioni del nostro IRCCS».